La clozapina 73

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La clozapina inducida por la cardiotoxicidad: una actualización clínica La clozapina es un fármaco valioso para los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento. La miocarditis es la complicación cardiaca más publicitado del tratamiento con clozapina, pero cardiomiopatía y pericarditis También se ha informado. La miocarditis tiene características de presentación heterogéneos y no específicas, lo que hace difícil identificar a los pacientes con miocarditis relacionados con clozapina clínicamente. Se requiere un alto índice de sospecha. El estándar de oro para el diagnóstico de la miocarditis es una biopsia endomiocárdica, pero esto no es una primera aproximación práctica. La ecocardiografía transtorácica es una herramienta valiosa, reproducible y ampliamente disponibles para ayudar en el diagnóstico de la cardiotoxicidad inducida por la clozapina. El nivel de péptido natriurético tipo B, una hormona secretada en respuesta a la tensión de la pared ventricular, puede ser útil para la evaluación de pacientes con disfunción cardiaca inducida por clozapina y puede en el futuro ser útil para el cribado de pacientes asintomáticos. La base del tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por la clozapina es el cese de la clozapina y la prestación de cuidados de apoyo. S chizophrenia es un trastorno frecuente, con una prevalencia de alrededor de 0,55% y una incidencia anual de unos 10-15 casos por cada 100 000 población.1 La clozapina, un derivado tricíclico dibenzodiazepina, se clasifica habitualmente como un antipsicótico atípico. Se distingue de los antipsicóticos típicos por su mayor eficacia y la tendencia a causar disorders.2 movimiento extrapiramidal reducido. 3 A menudo se utiliza para la esquizofrenia refractaria, que puede ser un cambio de vida para los pacientes afectados y se ha demostrado que reduce la mortalidad global, en gran parte a través de una reducción en suicide.4 Sin embargo, desde su introducción en 1961, la clozapina ha estado plagada de controversia debido a su perfil de efectos secundarios. Las preocupaciones iniciales se relacionaron principalmente con agranulocitosis, pero en los últimos años la atención se ha desplazado a la cardiotoxicidad potencialmente fatal. Tipos de cardiotoxicidad y la incidencia El más publicitado de los efectos adversos de la clozapina es cardiotóxicos miocarditis, pero miocardiopatía dilatada y pericarditis también han sido reportados. Además, hay pruebas de que la clozapina y otros antipsicóticos puede predisponer al desarrollo del síndrome metabólico, un factor de riesgo para la diabetes y enfermedad.5 cardiovascular La miocarditis se define patológicamente como un trastorno inflamatorio del miocardio. sintomatología heterogénea puede dificultar el diagnóstico y explicar la falta de datos precisos sobre la incidencia y prevalencia de la enfermedad. Haas et al calcula la incidencia de la miocarditis en pacientes tratados con clozapina para estar entre 0,7% y 1,2% 0,6 Con la incidencia estimada de la miocarditis en 1,8 por 10 000 000 en la población general, 7 la implicación es que el riesgo de desarrollar la miocarditis es más de 10 000 veces mayor entre los usuarios de la clozapina. También es convincente observar que los pacientes que desarrollaron miocarditis en este cohort6 eran en su mayoría tomando dosis estándar de la clozapina, lo que implica un efecto no dependiente de la dosis. inicio de los síntomas fue en general dentro de los primeros 2 meses, una observación clínica clave con implicaciones para la selección de los pacientes que comienzan el tratamiento. Cardiomiopatía, una enfermedad más crónica de la disfunción contráctil del miocardio, también se ha descrito en pacientes tratados con clozapina, con la incidencia varía de 0,02% en los Estados Unido8 a 0,1% en Australia.9 aparición de los síntomas generalmente ocurre más tarde que la miocarditis relacionados con clozapina y por lo general después de al menos 8 semanas de tratamiento, pero puede ocurrir a cualquier stage.9 los pacientes pueden ser totalmente asintomáticos, pero también puede presentarse con características progresivas de la insuficiencia cardiaca. pericarditis inducida por clozapina es rara, con sólo un puñado de casos documentados en la literatura. Hay una variedad de presentaciones clínicas de dolor torácico pleurítico postural (como parte de un proceso generalizado polyserositic) de taponamiento cardíaco. En casos más denunciados, se suspendió el tratamiento con clozapina, lo que resulta en la resolución completa de los síntomas. Los mecanismos por los cuales la clozapina causa cardiotoxicidad siguen sin estar claros. La principal hipótesis actual es la de una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE. Esto es apoyado por observaciones comunes de eosinofilia y eosinófilos periféricos inclusiones dentro de las muestras de biopsia endomiocárdica de los pacientes afectados, 9 pero estos resultados son inconsistentes. Elman et al señalar que los pacientes tratados con clozapina tenían niveles de noradrenalina altas que los pacientes tratados con otros antipsychotics.10 Mientras que los niveles plasmáticos elevados de noradrenalina pueden reflejar la disfunción existente del ventrículo izquierdo (VI), la evidencia reciente sugiere que las catecolaminas pueden llegar a causar disfunción cardíaca. Por ejemplo, el aumento de los niveles de catecolaminas de plasma recientemente se han implicado en la miocardiopatía takotsubo, una forma reversible de LV dysfunction.11 Por lo tanto es plausible que el aumento de los niveles de catecolaminas podrían ser un factor contribuyente en el desarrollo de la miocarditis y / o cardiomiopatía entre los pacientes afectados. Otros mecanismos no probadas incluyen el citocromo P450 1A2 / deficiencias de la enzima 1A3, 12 bloqueo de los canales iónicos dependientes de calcio, aumento de la producción de citoquinas inflamatorias, y los bajos niveles de selenio en suero. No hay síntomas clásicos de la cardiotoxicidad inducida por la clozapina. Las presentaciones clínicas de la miocarditis varían desde ningún síntoma a síntomas leves (como fiebre, mialgia y disnea) a shock cardiogénico fulminante y la muerte. Una reciente revisión de los informes de casos de todas las reacciones adversas clozapina presentados a la Unidad Adverse Drug Reactions australiana trató de perfilar los rasgos clínicos de la clozapina inducida cardiotoxicity.6 Las características clínicas más comunes en las reacciones adversas a la clozapina se comparan con las características de los pacientes que presentan con miocarditis viral demostrada por biopsia en el Cuadro 1 .13 Hay una similitud sorprendente entre los dos grupos. Identificación y cribado El actual estándar de oro para el diagnóstico de la miocarditis sigue siendo el examen histológico de una biopsia endomiocárdica. Sin embargo, la naturaleza irregular de la variabilidad de la enfermedad y intra-observador en la información puede reducir la probabilidad de un diagnosis.14 definitiva Además, el procedimiento lleva a una pequeña pero definida riesgo de perforación y tamponade.15 leucocitosis y niveles elevados de marcadores inflamatorios (tales como la velocidad de sedimentación de eritrocitos y proteína C reactiva) también se observan en pacientes con miocarditis, pero no son específicos. biomarcadores cardíacos, incluyendo la creatina quinasa y troponina, se miden de forma rutinaria en pacientes con sospecha de miocarditis. La creatina quinasa ha demostrado ser inferior a la troponina para la evaluación de la lesión miocárdica, y no es útil para el cribado debido a su bajo value.14 predictivo Aunque troponina parece ser un marcador más útil, Lauer et al encontró que entre 80 pacientes con sospecha de miocarditis sólo el 35% había elevado de troponina levels.16 un similarmente bajo nivel de sensibilidad (34%) se observó en un subestudio de la miocarditis Tratamiento Trial.17 la especificidad, sin embargo, fue del 89%. - Péptido natriurético tipo B (BNP) es liberado por la pared ventricular en respuesta al aumento de stress18 pared y refleja el estado hemodinámico del corazón. BNP es una herramienta de gran precisión para el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes que presentan dyspnoea.19 Intuitivamente, sospechamos que puede representar una prueba útil para la disfunción cardíaca inducida por la clozapina, pero ha habido muy pocos estudios que prueban su valor diagnóstico en los pacientes con sospecha de miocarditis. Un pequeño estudio piloto encontró que los niveles de BNP se incrementaron significativamente entre los pacientes20 tratados con clozapina En una serie de casos recientes, tres de los cinco pacientes con miocarditis después del tratamiento con clozapina tenían niveles elevados de BNP, que cayeron después de la interrupción de la clozapina, en concierto con el alivio de la por lo tanto, los pacientes symptoms.21 Medición de nivel de BNP puede ofrecer un medio de control de los pacientes que toman clozapina para detectar la miocarditis temprana e inicialmente asintomática, lo que reduce la necesidad de que los ecocardiogramas periódicos. Sin embargo, hasta que las pruebas de BNP se ha validado en esta cohorte de pacientes, su uso no debe suplantar la minuciosa historia clínica, el examen físico y la ecocardiografía serie suplementaria. Actualmente no existe una recomendación de consenso sobre el cribado de rutina para la disfunción ventricular izquierda en los pacientes tratados con clozapina, y las prácticas varían de acuerdo con el protocolo local. Debido a su amplia disponibilidad y debido a que no implica exposición a la radiación, la ecocardiografía es preferible a la medicina nuclear para el cribado repetido. Una estrategia común emplea una ecocardiografía antes de la terapia y de 6 a 12 veces al mes a partir de entonces. La fracción de eyección como una medida de la función sistólica global se evalúa por lo general en la ecocardiografía por el método biplano de Simpson, aunque puede haber una variabilidad entre observadores. Por otra parte, el hecho de que la mayoría de los casos de miocarditis presente dentro de los 2 meses de tratamiento resalta el inconveniente de esperar 6 meses antes de volver a evaluar la función ventricular izquierda. Una vez que la miocarditis o cardiomiopatía relacionada con la clozapina ha sido diagnosticado, el pilar del tratamiento agudo es detener el tratamiento con clozapina y proporcionar apoyo care.22 observaciones evidencian que a principios de la interrupción del tratamiento con clozapina mejora outcomes.21 clínica. 23 La gravedad de la presentación determina el grado de atención de apoyo requerido. Los pacientes con miocarditis fulminante o insuficiencia cardíaca puede requerir soporte hemodinámico intensivo con agentes inotrópicos. Después de la estabilización hemodinámica inicial, la administración debe centrarse en el tratamiento de la disfunción del VI con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos, bloqueadores beta y los antagonistas de la aldosterona, posiblemente. Hasta cierto punto, la disfunción LV causada por el tratamiento con clozapina es reversible, con la función cardiaca mejora en el tiempo proporcionando la terapia de la clozapina es discontinued.18. 23 Ha habido informes de casos de resultados favorables después del uso de corticosteroides para el tratamiento de la miocarditis relacionados con la clozapina, predominantemente en pacientes con probada eosinofílica se infiltra en biopsy.24. 25 Los corticosteroides también se han utilizado con éxito para tratar myocarditis.21 eosinofílica no relacionada con la clozapina. 26 Sin embargo, también ha habido numerosos informes de la recuperación de la función ventricular izquierda sin tratamiento con corticosteroides. Datos de ensayos limitados en base a los pacientes con miocarditis no relacionados con la clozapina comprobado por biopsia sugieren que no hay beneficio del tratamiento inmunosupresor rutina con therapy.27 Por otra parte, los corticosteroides pueden estar asociados con el empeoramiento de los síntomas psiquiátricos. Por lo tanto, sobre la base de la evidencia actual, el uso rutinario de los corticosteroides para el tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por la clozapina no se puede recomendar. Un escenario difícil se presenta cuando los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento que responden únicamente a la clozapina se desarrollan pruebas clínicas o ecocardiográficas de cardiotoxicidad. En algunos casos, el tratamiento con clozapina se ha continuado bajo un cuidadoso control clínico y ecocardiográfico (con el consentimiento apropiado). Este enfoque no habitualmente se recomienda, pero puede ser una opción de último recurso para los pacientes con los médicos que tratan psychosis.9 grave, también pueden enfrentar un dilema similar en cuanto a si debe o no reintroducirlo pacientes con clozapina después de cardiotoxicidad anterior. Hay casos reportados de éxito reexposición clozapina en pacientes con myocarditis.22 inducida por clozapina documentado anterior. 28 No hace falta decir, la decisión debe ser tomada de forma individual y la reexposición se administra en un entorno bien supervisado y controlado. La clozapina es un fármaco útil para los pacientes con la desactivación, la esquizofrenia resistente al tratamiento. La mayoría de los pacientes que toman clozapina no experimentan efectos secundarios, pero cardiotoxicidad es una posible complicación grave. La detección precoz de la disfunción del VI es importante, se requiere un examen clínico regular y evaluación ecocardiográfica. En el futuro, los biomarcadores cardíacos sencillos y baratos como BNP pueden resultar útiles para el cribado, pero se necesitan más estudios para definir su utilidad. El tratamiento de la cardiotoxicidad relacionados con clozapina implica la suspensión del tratamiento con clozapina y la disponibilidad para la atención de apoyo. Los tratamientos activos tales como la terapia con corticosteroides no son soportados actualmente por la evidencia. 1 La presentación de las características de las reacciones adversas a la clozapina y de la miocarditis idiopática confirmado por biopsia Clozapina reacciones adversas a los medicamentos citados por los investigadores, en orden de frecuencia 6 2 Consejos para los médicos La clozapina puede ser un fármaco que salva la vida de los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, y cardiotoxicidad es una complicación poco frecuente. La detección de pacientes asintomáticos implica la evaluación regular de la función ventricular izquierda con ecocardiografía transtorácica, examen físico y quizás, en el futuro, la evaluación de BNP. (Sin embargo, la falta de datos sobre la medición de BNP en esta situación impide su uso rutinario.) Todos los pacientes con sospecha de cardiotoxicidad inducida por la clozapina requieren una evaluación médica inmediata con un recuento completo de sangre, medición de biomarcadores cardíacos (incluyendo la troponina y la PCR) y un ecocardiograma transtorácico urgente. El tratamiento inicial de la cardiotoxicidad inducida por la clozapina implica el cese de la droga y la prestación de cuidados de apoyo. reexposición clozapina es posible, pero sólo debe intentarse bajo supervisión clínica estrecha en un entorno controlado. BNP = B-péptido natriurético tipo. CRP = proteína C-reactiva. Jamie J Layland. MB CHB, la CPRM (Reino Unido). Cardiología Registrador 1 Danny Liew. MB BS (Hons), FRACP, PhD. Physician 1. 2 David L Prior. MB BS, FRACP, PhD. El cardiólogo 1. 2 1 Hospital de San Vicente, Melbourne, VIC.